在火之国木叶隐村，宇智波佐助是宇智波一族当之无愧的天才忍者。他与漩涡鸣人、春野樱一同毕业于木叶忍者学校，之后三人被分配到由卡卡西带领的第七班。
平日里，佐助总是给人一种冷酷、难以接近的感觉。在自我介绍时，他直言自己讨厌的事物众多，没什么特别喜欢的东西，其目标明确，一是向宇智波鼬复仇，二是重振宇智波一族。
起初，佐助对队友相当冷漠，面对鸣人的挑衅，他不予理会；小樱释放出的善意，也被他冷淡回应。在第七班参与卡卡西的铃铛测试时，关键时刻，佐助施展了宇智波一族的招牌火遁忍术，可惜未能击中卡卡西。
中忍考试期间，为了让自己变得更强，佐助接受了卡卡西的特训。他凭借写轮眼复制小李的动作，提升了体术能力，还自创了忍术——千鸟。
正式比赛时，佐助凭借高速移动让我爱罗陷入苦战，逼得我爱罗用沙子将全身包围。佐助抓住机会首次使用千鸟，成功破解了我爱罗的绝对防御，并打伤了他。
学会千鸟后，佐助深知这还不足以向宇智波鼬复仇。为了追求更强的力量，他毅然决定离开木叶，跟随大蛇丸修行。
途中，佐助遇到了前来阻止他的鸣人。战斗中，佐助直接进入咒印状态，外貌宛如一只鹰，二人在终末之谷展开了一场激战。
这场战斗以佐助的胜利告终，但他并未杀死鸣人。佐助决定用自己的方式获取力量，不想如鼬所期望的那样，为开启万花筒写轮眼而杀害同伴。
两年时间里，佐助的实力大幅提升。他以草薙剑为武器，对雷遁忍术进行了诸多新开发，学会了多种忍术，刀法也愈发精湛。他还能将雷属性查克拉注入武器，增强攻击能力，瞳力更是深不可测。
一段时间后，鼬完成了一系列安排，佐助在鼬的指示下，与鼬在宇智波一族故地展开决战。兄弟俩的战斗异常激烈，最后佐助使出自创的S级忍术“麒麟”，试图击杀鼬。然而，千钧一发之际，鼬开启了“须佐能乎”，以绝对实力击溃了佐助。
但此时鼬身患重病，又用尽了力气，最终倒在了佐助面前，这场兄弟对决以佐助的胜利结束，他的复仇也得以完成。
之后，佐助从神秘面具男处得知了宇智波一族与木叶的过往恩怨，以及鼬的真实身份和灭族真相。得知真相后，他回忆起鼬的过往，愤怒与悲伤交织，使他开启了万花筒写轮眼。此时，佐助有了新目标——向木叶复仇。
为实现这个目标，佐助借助晓的力量，带领鹰小队与晓达成暂时合作，条件是捕捉八尾人柱力“奇拉比”。在云隐村与奇拉比交手时，鹰小队全员陷入苦战，最后依靠佐助的天照才结束战斗。
“鹰小队”休整后准备进攻木叶，却得知木叶已被摧毁，于是佐助将目标转向潜入五影大会，刺杀代理火影志村团藏。
佐助闯入五影会谈欲刺杀团藏，团藏逃脱后，在神秘面具男的帮助下，佐助追上了他。佐助质问团藏关于鼬的真相，团藏称鼬为木叶叛徒，这彻底激怒了佐助。两人展开对决，佐助不断使用天照、须佐能乎等招数，最终成功击倒团藏。
佐助是爱与恨的交织体，因爱生恨，而恨中又饱含着对家人的爱意与憧憬。
7月23日，我们为佐助点亮生日蜡烛，愿在黑暗中前行的他能看到前方的烛光，希望生日的烛火能取代复仇的天照之火，祝他能开心地度过属于自己的一天，宇智波佐助，生日快乐！
他拥有天才与帅气之名，才貌双全却外冷内热，敏感且不善表达。作为具备超强能力和智力的战斗天才，他背负着宇智波之名，是宇智波一族最后的幸存者，迈向永无止境的黑暗，成了孤独的复仇者，却能用双眼将黑暗看得一清二楚。
